人民網(wǎng)>>科普中國  2026年07月20日

研究團隊在不同年齡階段的小鼠中系統(tǒng)觀察血腦屏障通透性變化后發(fā)現(xiàn)，血腦屏障滲漏并非只發(fā)生在小鼠的極老年階段，而是在中年階段就已經(jīng)出現(xiàn)，并且隨著年齡增長逐漸加重。

隨著年齡增長，很多人會感到記憶力下降、反應(yīng)變慢，也更容易受到腦小血管病、認(rèn)知障礙等疾病困擾。長期以來，科學(xué)界一直在追問一個重要問題：大腦衰老究竟是從哪里開始的？

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所副研究員方程、馬寅仲聯(lián)合其他科研單位，在《神經(jīng)元》發(fā)表最新研究。研究團隊發(fā)現(xiàn)，大腦衰老早期與血腦屏障的逐漸失守有關(guān)。研究揭示了推動血腦屏障滲漏和大腦認(rèn)知功能下降的關(guān)鍵信號分子主要促進(jìn)因子超家族成員2a（Mfsd2a）以及相關(guān)調(diào)控機制，為大腦衰老研究和延緩認(rèn)知功能下降帶來新思路。

大腦“防線”在中年已悄然松動

在大腦與血液之間，有一道精密的“防線”——血腦屏障。它像一套嚴(yán)格的安檢系統(tǒng)，控制哪些物質(zhì)可以進(jìn)入大腦，哪些潛在有害物質(zhì)必須被擋在外面。然而，在衰老過程中，這道屏障會逐漸變得不再嚴(yán)密。血液中的蛋白質(zhì)等分子一旦進(jìn)入腦組織，可能引發(fā)神經(jīng)炎癥、腦血管損傷和認(rèn)知功能下降。

過去，人們普遍認(rèn)為，血腦屏障破壞主要是因為內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接受損，相當(dāng)于“墻縫變大了”。而且，這種破壞通常發(fā)生在極老年階段。

然而，研究團隊在不同年齡階段的小鼠中系統(tǒng)觀察血腦屏障通透性變化后發(fā)現(xiàn)，血腦屏障滲漏并非只發(fā)生在小鼠的極老年階段，而是在中年階段就已經(jīng)出現(xiàn)，并且隨著年齡增長逐漸加重。更值得注意的是，這種早期滲漏首先在海馬體等與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦區(qū)出現(xiàn)。

“這提示我們，衰老大腦的屏障功能下降可能比想象中更早發(fā)生。”方程介紹，如果能夠識別這一早期變化，就有可能為延緩腦衰老和認(rèn)知功能下降找到更早的干預(yù)窗口。

為了進(jìn)一步弄清血腦屏障早期滲漏的原因，研究團隊重點比較了兩條可能的通路：一條是細(xì)胞間通路，也就是傳統(tǒng)意義上的緊密連接破壞；另一條是跨細(xì)胞通路，也就是物質(zhì)通過內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部的囊泡運輸穿過血管壁的過程。

“我們研究發(fā)現(xiàn)，在衰老早期，血腦屏障雖然已經(jīng)出現(xiàn)滲漏，但內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接結(jié)構(gòu)總體仍然保持完整。真正較早發(fā)生變化的，是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部的‘貨運通道’——小窩蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)胞吞作用顯著增強。”馬寅仲介紹，轉(zhuǎn)胞吞是指物質(zhì)被內(nèi)皮細(xì)胞膜包裹成囊泡，從血管一側(cè)運輸?shù)搅硪粋?cè)并釋放的過程，相當(dāng)于細(xì)胞內(nèi)部的主動“轉(zhuǎn)運”機制。這意味著，衰老早期的血腦屏障并不是簡單的“墻裂了”，而更像是血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部原本受控的“貨運通道”被異常打開，使血液中的大分子物質(zhì)更容易穿過血管壁進(jìn)入腦組織。

找到“安檢”失靈的關(guān)鍵因子

是什么讓這些異常的運輸通道被打開？

研究團隊發(fā)現(xiàn)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Mfsd2a是維持低水平轉(zhuǎn)胞吞的重要分子。它不僅負(fù)責(zé)將二十二碳六烯酸（DHA）等有益脂質(zhì)轉(zhuǎn)運入腦，還能夠抑制非特異性的囊泡運輸。在衰老過程中，Mfsd2a的表達(dá)逐漸下降，而另一種蛋白質(zhì)小窩蛋白-1（Cav-1）相關(guān)的囊泡運輸則異常增強。

為了驗證這一機制，研究人員利用腺相關(guān)病毒在老年小鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中恢復(fù)Mfsd2a表達(dá)，或降低Cav-1表達(dá)。結(jié)果顯示，異常轉(zhuǎn)胞吞減少，血腦屏障滲漏得到明顯緩解。“這說明，Mfsd2a下降并不只是血管衰老的一個伴隨現(xiàn)象，而是推動血腦屏障早期滲漏的重要原因。”馬寅仲解釋。

為什么Mfsd2a會在衰老過程中下降？

通過篩選多種可能影響血腦屏障功能的分泌因子，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的細(xì)胞因子能夠顯著抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中Mfsd2a的表達(dá)。盡管TGF-β1在發(fā)育、組織修復(fù)、炎癥和衰老過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，腦內(nèi)和血液循環(huán)中的TGF-β1水平均升高。機制研究顯示，TGF-β1通過激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中一連串的信號傳遞反應(yīng)，直接抑制Mfsd2a的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)小窩樣囊泡形成和非特異性物質(zhì)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運。

進(jìn)一步實驗證實：在年輕小鼠中升高腦內(nèi)或循環(huán)TGF-β1水平，可誘導(dǎo)出類似衰老的血腦屏障變化——Mfsd2a下降、腦血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)胞吞增強以及血腦屏障滲漏增加。相反，在老年小鼠中，特異性敲除腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的Tgfbr2，或使用TGF-β受體抑制劑進(jìn)行短期干預(yù)，則可以恢復(fù)Mfsd2a表達(dá)、減少異常轉(zhuǎn)胞吞、改善血腦屏障完整性，甚至改善部分神經(jīng)行為表現(xiàn)。

為延緩腦衰老提供新思路

該研究提出，衰老相關(guān)的血腦屏障破壞并不是單純的結(jié)構(gòu)老化，而是由全身性衰老信號、腦血管內(nèi)皮功能改變和神經(jīng)血管單元微環(huán)境重塑共同推動的過程。

其中，過度升高的TGF-β1通過抑制Mfsd2a，使原本受到嚴(yán)格限制的腦血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)胞吞通路異常增強，進(jìn)一步推動衰老早期血腦屏障滲漏。

“這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老相關(guān)認(rèn)知功能下降、腦小血管病和血管性認(rèn)知障礙提供了新的機制解釋。”馬寅仲介紹，該研究將系統(tǒng)性衰老信號、神經(jīng)血管完整性和認(rèn)知功能下降聯(lián)系起來，對腦小血管病和血管性認(rèn)知障礙等以血腦屏障滲漏為重要病理特征的疾病具有直接臨床啟示意義。

未來，研究人員將進(jìn)一步圍繞TGF-β1信號調(diào)控、Mfsd2a功能恢復(fù)以及腦血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)胞吞抑制等方向開展研究，以探索保護(hù)衰老腦血管功能、延緩認(rèn)知功能下降的新策略。

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