人民網>>科普中國  2026年07月20日

研究團隊在不同年齡階段的小鼠中系統觀察血腦屏障通透性變化后發現，血腦屏障滲漏并非只發生在小鼠的極老年階段，而是在中年階段就已經出現，并且隨著年齡增長逐漸加重。

隨著年齡增長，很多人會感到記憶力下降、反應變慢，也更容易受到腦小血管病、認知障礙等疾病困擾。長期以來，科學界一直在追問一個重要問題：大腦衰老究竟是從哪里開始的？

近日，中國科學院深圳先進技術研究院生物醫藥與技術研究所副研究員方程、馬寅仲聯合其他科研單位，在《神經元》發表最新研究。研究團隊發現，大腦衰老早期與血腦屏障的逐漸失守有關。研究揭示了推動血腦屏障滲漏和大腦認知功能下降的關鍵信號分子主要促進因子超家族成員2a（Mfsd2a）以及相關調控機制，為大腦衰老研究和延緩認知功能下降帶來新思路。

大腦“防線”在中年已悄然松動

在大腦與血液之間，有一道精密的“防線”——血腦屏障。它像一套嚴格的安檢系統，控制哪些物質可以進入大腦，哪些潛在有害物質必須被擋在外面。然而，在衰老過程中，這道屏障會逐漸變得不再嚴密。血液中的蛋白質等分子一旦進入腦組織，可能引發神經炎癥、腦血管損傷和認知功能下降。

過去，人們普遍認為，血腦屏障破壞主要是因為內皮細胞之間的緊密連接受損，相當于“墻縫變大了”。而且，這種破壞通常發生在極老年階段。

然而，研究團隊在不同年齡階段的小鼠中系統觀察血腦屏障通透性變化后發現，血腦屏障滲漏并非只發生在小鼠的極老年階段，而是在中年階段就已經出現，并且隨著年齡增長逐漸加重。更值得注意的是，這種早期滲漏首先在海馬體等與學習記憶密切相關的腦區出現。

“這提示我們，衰老大腦的屏障功能下降可能比想象中更早發生。”方程介紹，如果能夠識別這一早期變化，就有可能為延緩腦衰老和認知功能下降找到更早的干預窗口。

為了進一步弄清血腦屏障早期滲漏的原因，研究團隊重點比較了兩條可能的通路：一條是細胞間通路，也就是傳統意義上的緊密連接破壞；另一條是跨細胞通路，也就是物質通過內皮細胞內部的囊泡運輸穿過血管壁的過程。

“我們研究發現，在衰老早期，血腦屏障雖然已經出現滲漏，但內皮細胞之間的緊密連接結構總體仍然保持完整。真正較早發生變化的，是腦血管內皮細胞內部的‘貨運通道’——小窩蛋白相關轉胞吞作用顯著增強。”馬寅仲介紹，轉胞吞是指物質被內皮細胞膜包裹成囊泡，從血管一側運輸到另一側并釋放的過程，相當于細胞內部的主動“轉運”機制。這意味著，衰老早期的血腦屏障并不是簡單的“墻裂了”，而更像是血管內皮細胞內部原本受控的“貨運通道”被異常打開，使血液中的大分子物質更容易穿過血管壁進入腦組織。

找到“安檢”失靈的關鍵因子

是什么讓這些異常的運輸通道被打開？

研究團隊發現，腦血管內皮細胞中的Mfsd2a是維持低水平轉胞吞的重要分子。它不僅負責將二十二碳六烯酸（DHA）等有益脂質轉運入腦，還能夠抑制非特異性的囊泡運輸。在衰老過程中，Mfsd2a的表達逐漸下降，而另一種蛋白質小窩蛋白-1（Cav-1）相關的囊泡運輸則異常增強。

為了驗證這一機制，研究人員利用腺相關病毒在老年小鼠腦血管內皮細胞中恢復Mfsd2a表達，或降低Cav-1表達。結果顯示，異常轉胞吞減少，血腦屏障滲漏得到明顯緩解。“這說明，Mfsd2a下降并不只是血管衰老的一個伴隨現象，而是推動血腦屏障早期滲漏的重要原因。”馬寅仲解釋。

為什么Mfsd2a會在衰老過程中下降？

通過篩選多種可能影響血腦屏障功能的分泌因子，研究人員發現，一種名為轉化生長因子-β1（TGF-β1）的細胞因子能夠顯著抑制腦血管內皮細胞中Mfsd2a的表達。盡管TGF-β1在發育、組織修復、炎癥和衰老過程中發揮重要調控作用。但是研究發現，隨著年齡增長，腦內和血液循環中的TGF-β1水平均升高。機制研究顯示，TGF-β1通過激活腦血管內皮細胞中一連串的信號傳遞反應，直接抑制Mfsd2a的轉錄，從而促進小窩樣囊泡形成和非特異性物質的跨細胞轉運。

進一步實驗證實：在年輕小鼠中升高腦內或循環TGF-β1水平，可誘導出類似衰老的血腦屏障變化——Mfsd2a下降、腦血管內皮轉胞吞增強以及血腦屏障滲漏增加。相反，在老年小鼠中，特異性敲除腦血管內皮細胞的Tgfbr2，或使用TGF-β受體抑制劑進行短期干預，則可以恢復Mfsd2a表達、減少異常轉胞吞、改善血腦屏障完整性，甚至改善部分神經行為表現。

為延緩腦衰老提供新思路

該研究提出，衰老相關的血腦屏障破壞并不是單純的結構老化，而是由全身性衰老信號、腦血管內皮功能改變和神經血管單元微環境重塑共同推動的過程。

其中，過度升高的TGF-β1通過抑制Mfsd2a，使原本受到嚴格限制的腦血管內皮轉胞吞通路異常增強，進一步推動衰老早期血腦屏障滲漏。

“這一發現為理解衰老相關認知功能下降、腦小血管病和血管性認知障礙提供了新的機制解釋。”馬寅仲介紹，該研究將系統性衰老信號、神經血管完整性和認知功能下降聯系起來，對腦小血管病和血管性認知障礙等以血腦屏障滲漏為重要病理特征的疾病具有直接臨床啟示意義。

未來，研究人員將進一步圍繞TGF-β1信號調控、Mfsd2a功能恢復以及腦血管內皮轉胞吞抑制等方向開展研究，以探索保護衰老腦血管功能、延緩認知功能下降的新策略。

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